알파-1 항트립신 결핍증

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 알파-1 항트립신 결핍증(Alpha-1 Antitrypsin Deficiency): 유전질환

알파-1 항트립신 결핍증(Alpha-1 Antitrypsin Deficiency) 이란?

알파-1 안티트립신 단백질은 우리 몸에 좋은 단백질입니다. 어떤 사람은 이 좋은 단백질이 결필되어 있습니다. 그러면 병이 납니다.
알파-1 안티트립신(AAT :alpha-1 antitrypsin) 단백질은 백혈구에서 발견되는 neutrophil elastase이라 불리는 강력한 효소가 손상되는 것에서 우리 몸 중에 특히 손상되기 쉬운 폐 조직을 보호합니다.
AAT가 결핍될 경우 유전적 변이는 혈류에서 방어용 단백질의 수치를 낮춥니다. AAT 결핍은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD:chronic obstructive pulmonary disease), 구체적으로는 폐기종간질환을 유발할 수 있습니다.
영향을 받은 사람이 가지고 있는 소량의 AAT 단백질을 억제 시킬 수 있는 흡연은 폐질환의 위험성을 높입니다.
 
미국의 가수인 마이클 잭슨이 이 질병을 가지고 있었다고 주장하는 신문기사 (이안 헬퍼린 기자)가 있었습니다.
 
한국내에서의 유병률
한국내에서 발표된 연구 자료나 아시아에서의 유병률을 보고한 연구자료는 아직 없습니다 (2010년).
주로 유럽, 미국 등지에서 보고된 자료에 의하면 1500~8000명 당 한명꼴로 발생한다고 보고가 되고 있습니다.
각 지역의 유전자형을 분석한 결과로 동아시아 지역에 5000명 정도의 환자가 있을 것이라 추측한 보고서도 있었지만, 다른 지역에서의 추측치와 환자수에서 많은 차이를 보이고 있어 정확한 정보로 보기는 어려울 것 같습니다.

진단을 위해서는 방사면역확산검사법(Radial immunodiffusion test)을 이용하여 혈청 내 알파-1 항트립신의 수치가 정상인지 감소되어 있는지 분석하여 진단할 수 있습니다. 3차병원급의 대학병원을 방문하시면 대부분 진단검사가 가능합니다.

 
2008년 PNAS라는 미국의 저널에, AAT가 1형 당뇨병에 좋은 효과가 있다는 발표를 했습니다.

 유전적 자료 예시

타입들
영향
 
ZZ: 알파-1 항트립신 결핍증을 가지고 있다.
폐와 간 질환의 위험성을 증가시킨다.
 
SZ: AAT 수치를 감소시킨다. 특히 흡연자일 경우 폐 질환의 위험성을 증가시킨다. 간 질환의 위험성이 증가되었을지도 모른다.
 
SS: 드물다. 연구는 부족하지만 연구들은 폐 또는 간 질환의 위험성을 증가시키지 않는다는 것 시사한다. 
 
MZ: AAT 수치의 적은 감소. 흡연자의 폐 기능 저하를 유발할 수도 있다. 간 질환의 위험성을 증가시킬 수도 있다.
 
MS: AAT수치 감소 가능하지만 폐 또는 간 질환의 위험성을 증가시키는 것은 알려지지 않았다.
Greg Mendel (Dad)
MM: 정산 AAT 수치, 폐 또는 간 질환의 위험성 증가 없다.


유전자와 환경의 상호작용
알파-1 항트립신 결핍증은 오직 한 개의 단일 유전자의 돌연변이에 의해 결정됩니다.
증상의 정도는 주로 한 사람이 가진 돌연변이의 기능과 그 사람이 얼마나 많은 복제본(copies)을 가졌는지 와 같습니다.
그러나 흡연은 AAT 돌연변이에 의한 폐 질환의 위험성을 극적으로 증가시킵니다. 헬로진은 오직 AAT를 암호화하는 유전자의 PI*M, PI*S, 그리고 PI*Z 유전 타입에 대해서만 정보를 드립니다.
고객님께서 AAT 결핍과 유전적 관련이 있다고 헬로진 서비스를 통해 아시게 되었으면, 병원이나, 이 분야의 전문의와 상의하시기 바랍니다.
 
알파-1 항트립신 결핍증과 고객님의 유전자
AAT 결핍은 단백질이 생성되는 간에 단백질을 묶어두어, 폐를 보호해주는 좋은 단백질의 순환 수치를 낮추는 유전적 장애입니다.
AAT 결핍은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 구체적으로 폐기종과 간질환을 유발할 수 있습니다.


AAT를 암호화하는 주요 유전자의 형태는 PI*M(일반적인 형태), PI*S, 그리고 PI*Z입니다. 사람은 부모 각각에게 유전자의 복사본을 유전받고 이는 MM, MS, MZ, SS, SZ, ZZ의 6가지 결합 가능한 유전자 타입으로 대체됩니다.
 
유전자의 PI*M 형태는 가장 심각한 돌연변이입니다:
ZZ genotype는 AAT결핍의 95%를 차지합니다. SZ genotype을 가진 사람들은 COPD의 위험이 증가할 수 있으며 특히 흡연자의 경우 더 그러합니다.
MZ genotype은 AAT 단백질 수치의 적은 감소를 유발할 수 있지만 흡연자의 경우 폐 기능의 감소를 유발할 수 있습니다.
 
AAT를 암호화하는 유전자의 PI*S형태는 간에 소량의 단백질을 형성시키고 혈류에서 AAT를 소량 감소시킵니다. 대부분의 연구는 MS를 가진 사람들의 질병 위험성이 증가되지 않는다는 것을 보여줍니다. SS 타입을 가진 사람들은 거의 광범위적인 연구가 이루어 지지 않았지만 이것은 사람에게 큰 영향을 미치지 않는 것으로 생각됩니다.
 
PI*Z와 PI*S 돌연변이는 유럽 조상을 가진 사람들에게 주로 발견됩니다. Z 돌연변이는 북서 유럽 중 특히 스칸디나비아에서 가장 흔합니다. S 돌연변이는 남 유럽에서 흔합니다. 이 변이들은 모두 아시아 또는 아프리카 인구에서는 드물게 나타납니다.
더불어서 AAT에 대한 유전자의 PI*M, PI*S, PI*Z 형 이외에 드물게 알려진 AAT 결핍을 유발하는 20개 이상의 돌연변이가 있습니다. 또한 임상 효과를 가지지 않은 유전자의 변이도 많이 알려져있습니다. "헬로진" 서비스는 오직 PI*M, PI*S, PI*Z에 대한 자료를 보고합니다. 고객님께서 AAT 결핍과 관련이 있다면 건강 전문의와 상의하시기 바랍니다.
PI*S와 PI*Z 돌연변이가 유럽인들에게 흔하듯이 질병을 유발하는 돌연변이가 꽤 흔할 때, 이는 돌연변이가 실제로 한 때 진화에 따른 장점을 부여했다는 것을 시사합니다. 일부 연구자들은 수천년 전에 PI*Z와 PI*S 돌연변이가 처음 발생했을 때 AAT에 대한 유전자의 형태가 폐가 전염병을 이겨낼 수 있는 환경을 만들어 사람들에게 생존상의 이점을 부여했다는 것을 제기해왔습니다. 과학자들은 항생제가 사용가능해지기 이전 시대에 증가된 COPD와 간 질환의 위험성에 대한 비용보다 AAT 돌연변이의 항생제내성(antimicrobial) 이점이 더 크다는 이론을 제기하고 있습니다.

2) 작용 원리
생명활동의 작용이 어떻게 일어나는가
 
①소개
알파-1 안티트립신(AAT :alpha-1 antitrypsin) 단백질은 백혈구에서 발견되는 Neutrophil elastase이라 불리는 강력한 효소의 효과가 손상되는 것에서 우리 몸 중에 특히 손상되기 쉬운 폐 조직을 보호합니다. Neutrophil elastase는 전염병과 싸우는 것을 돕지만 알파-1 안티트립신이 관리되지 않으면 정상 조직에 영향을 미칠 수 있습니다.
 
AAT 결핍은 AAT를 암호화하는 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는 유전적 장애입니다. 이 돌연변이들은 간에 있는 보호성 단백질을 묶어두어 혈류에서 이 수치를 낮춥니다. AAT 결핍은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD:chronic obstructive pulmonary disease), 특히 폐기종과 간 질환을 유발할 수 있습니다. 영향을 받은 사람의 폐가 가진 소량의 AAT 단백질을 억제할 수 있는 흡연은 COPD의 위험성을 증가시킵니다. 5000에서 7000명의 북미인들 중 약 1명이 AAT결핍을 가지고 있습니다. 스칸디나비아에서 1500에서 3000명의 사람 중 1명이 영향을 받고있습니다.
 
알파-1 안티트립신(AAT :alpha-1 antitrypsin) 결핍의 원인
AAT를 암호화하는 유전자의 주요 형태는 PI*M (일반적인 형태), PI*S, PI*Z입니다. 사람은 부모 각각에게 유전자의 복제본을 물려받고 이는 MM, MS, MZ, SS, SZ, ZZ의 6가지 결합 가능한 형태로 대체됩니다. 유전자의 PI*M 형태는 가장 심각한 돌연변이입니다: ZZ genotype는 AAT결핍의 95%를 차지합니다. 연구들은 SZ genotype을 가진 사람들은 COPD의 위험이 증가할 수 있으며 특히 흡연자의 경우 더 그러하다는 것을 보여주었습니다. 다른 연구들은 MZ genotype은 AAT 단백질 수치의 적은 감소를 유발할 수 있지만 흡연자의 경우 폐 기능의 감소를 유발할 수 있다는 것을 시사합니다.
 
알파-1 안티트립신(AAT :alpha-1 antitrypsin) 결핍의 증상
AAT 결핍의 증상은 다양하며 환경적 요인, 특히 직업적인 노출에서 공기오염과 흡연에 의해 영향을 받을 수 있습니다. AAT가 결핍인 사람 모두가 증상을 가지지는 않을 것입니다. AAT결핍인 사람들이 모두 증상을 가지지는 않을 것이며 선두적인 일부 연구자들은 AAT를 암호화는 유전자의 돌연변이 보다 부가적인 유전적 요소가 더 관계가 있다고 시사합니다. AAT결핍의 가장 흔한 징후는 COPD, 특히 폐기종입니다. 비 흡연자의 경우 60대까지 시작이 늦을 수 있지만, 흡연자의 경우 대게 40대에서 50대에 시작됩니다. 기관지 천식과 기관지염도 AAT 결핍인 사람에게 흔합니다.
 
생애 초반 몇 일 또는 몇 달에 AAT결핍인 아이들의 뼈에 소량의 황달이 생깁니다. AAT결핍인 성인의 15%에서 19%는 50세 이후에 간에 간경변이 생깁니다. ZZ genotype을 가진 사람은 간 암에 걸릴 위험성이 증가됩니다.
 
알파-1 안티트립신(AAT :alpha-1 antitrypsin)결핍의 진단
의사들은 아마도 모든 나이에서 COPD와 간 질환의 증거로 AAT 결핍을 의심할 것입니다. 비 정상적으로 낮은 수치를 보이는 사람의 AAT 단백질의 실험실 테스트가 수반되는 AAT의 혈중 수치의 측정으로 진단이 이루어집니다. 이 테스트들은 AAT 단백질의 PI*M, PI*S, PI*Z 형태를 구별할 수 있습니다.다른 테스트의 결과가 모호할 경우 돌연변이 테스트가 사용됩니다.
 
알파-1 안티트립신(AAT :alpha-1 antitrypsin)결핍의 치료와 관리
AAT 결핍인 사람인 사람들은 폐의 문제가 발생하는 것을 늦추기 위해서 반드시 흡연(간접 흡연 포함), 환경오염에 직업적인 노출, mineral dust(황사), 가스, 매연들을 피해야 합니다. 또한 이러한 신체적 이상을 가진 사람들은 간의 손상을 최소화하기 위해 알코올 섭취를 피하는 것을 권합니다. 독감과 폐렴 예방접종은 폐 기능을 더 저하시킬 수 있는 폐 감염의 위험성을 줄이는 방법으로 권장됩니다.
 
AA결핍의 결과로 폐 기종을 앓고 있는 사람은 헌혈된 혈액에서 정제한 AAT의 주사(injection)로 폐 조직이 파괴되는 비율을 늦추는데 사용될 수 있습니다. 그러나 이러한 치료 유형은 이미 손상된 것은 치료할 수 없습니다. AAT 주사는 간 손상을 치료하거나 막는 것을 도울 수는 없습니다.
 
AAT 결핍으로 유발된 간부전은 이식으로 치료될 수 있습니다. 이식되는 간은 정상적인 AAT 단백질을 만들고 몸의 나머지 부분에서 결핍을 치유할 것입니다.
 
쥐에서의 유전자 치료: 평생 폐기종 '보호'  일생동안 효과 기대...쥐 실험 통해 확인 

한번 삽입된 유전자 치료가 폐기종 진행에 대해 일생 동안 보호 효과를 제공할 수 있다고 쥐 실험을 통해 보스턴 의대 연구진이 2009년 발표했습니다. 연구진에 따르면, 젊은 사람들에게 있어서 가장 흔한 형태의 폐기종은 알파-1 항트립신 유전자의 변이에 의해 야기되는 알파-1 항트립신 결핍증인데, 쥐 실험에서 연구진은 폐기종에 중요한 역할을 하는 폐포의 대식세포 중 70%에 선택적으로 유전자를 전달할 수 있는 시스템을 개발했다고 합니다. 연구진은 이 같은 새로운 접근을 이용해 쥐에게 있어서 폐기종을 개선시키는 수치로 정상적인 인간의 알파-1 항트립신 단백질의 지속적인 발현을 이루어냈습니다.  연구진은 “이번 연구 결과는 폐 대식 세포들이 단명한다는 견해에 이의를 제기하고 있으며, 활기찬 유전자 치료의 적용에 있어서 고려되어질 수 있는 표적 세포로써 이 같은 세포들을 구별짓도록 해준다”고 말했다. 보고서는 ‘Journal of Clinical Investigation’에 게재되었습니다.

 

참고 싸이트

http://ghr.nlm.nih.gov/condition=alpha1antitrypsindeficiency

 http://helpline.cdc.go.kr/web/rare/rare.html

 배아태아 유전자 검사 허가 리스트: 2009년 7월