Myostatin

1. Concept: Myostatin 이란.

        1.1 이름의 뜻
                'Myostatin'은 근육을 뜻하는 'Myo', 억제의 의미를 가진 'statin'의 합성어이다.
 

         1.2 발견 계기
               Myostatin은 19세기에 벨기에에서 우연히 발견되었다. 축산을 하던 육종 업자들은 더욱 우량품종의 소를 개발하기 위해서 다양한 소를 교배하였다. 그러던 중 ‘벨지안 블루(Belgian Blue)’라는 품종이 태어났는데, 타 품종의 소들과 사료 소모량, 운동량이 차이가 없음에도 근육이 유난히 발달했다.

                  그 후, ‘벨지안 블루’의 유전자에 대한 궁금증은 한국인 과학자의 생쥐 실험을 통해서 우연히 밝혀졌다. 유전학자인 이세진 Johns Hopkins.Univ 교수는 생쥐의 특정 유전자를 제거했다. 그 결과 신기하게도 벨지안 블루와 같은 우람한 근육을 가진 생쥐가 태어났다. 그 유전자는 GDF-8(Growth/differentiation factor 8)이었고, Myostatin이라는 근육생성 억제인자를 만드는 유전자임을 새롭게 발견한 것이다.

                 이후로 벨지안 블루를 포함하여 경주마, 경주견, 쥐, 닭과 같은 척추 동물 전반에서 Myostatin 결함이 발견되었고, 우람한 근육을 갖고 태어나는 극히 드문 아이들도 분석해보니 역시 이 GDF-8 유전자에 변이가 있었다. 독일에서 태어난 Myostatin 결핍 아기는 신상 문제로 언론에 공개되진 않았지만, 그의 어머니(Myostatin genotype: hetero)는 Sprinter(단거리 육상주자)였고, 외삼촌도 괴력의 건설 노동자였다고 한다.
 

        1.3 Myostatin의 기능
               먼저 근육을 억제한다는 역할 때문에 사람에게 적용 가능한가에 대한 연구가 이루어졌다. 동물의 사례에 비추어 보면, 식사량은 큰 차이가 없으나 근육 생성량이 증가하고, 눈에 띄는 부작용은 없었기 때문이다. 그러나 Myostatin은 건(tendon)과 인대(ligament)같은 결합 조직(connective tissue)을 강화하는 역할을 하는 단백질로서, 근육이 과하게 성장하여 결합조직에 데미지가 가지 않도록 억제하는 역할을 한다. (근육이 증가해도 뼈의 밀도는 그대로이기 때문에 무리가 갈 수 있다.)
 

        1.4 이후 연구들
                그래도 Myostatin을 차단하면 근육이 더 성장하는 것은 사실이기 때문에, 유전자에 결함이 없는 일반인의 Myostatin을 억제시키는 많은 약물이 연구되었다. 운동선수를 위한 것이 아닌, 노인과 암환자 같은 소모성 질환자에게 흔히 보이는 근육 감소를 막을 수 있는 신약이 될 수 있기 때문이었다. 그러나 많은 약물이 개발되었음에도 혈압을 높이거나 심장 기형을 유도하는 등의 수많은 부작용이 발견되었다. 결국 모두 동물실험 단계에서 폐기되어 상용화는 실패했다.

                한 예로, 상업화된 제품으로 폴리스타틴(follistatin; 이하 FST)이라는 단백질이 있는데, FST은 Myostatin을 억제한다고 알려져 있다. FST의 효과에 대한 Mouse 실험 결과는 있으나(ref.1), 사람에게서 검증된 적은 아직 없는 것으로 보인다. 스포츠 보조제로서 굉장히 고가에 거래되고 있으나, 일반인은 효과를 기대하기 힘들다고 한다.

               추가적인 연구에 따르면 후천적으로 Myostatin의 발현량을 감소시키는 방법은 저항운동, 근력 강화 운동을 하는 것이라고 한다. 12주간 지속적으로 저항운동을 했을 시, 운동을 하지 않은 대조군보다 Myostatin 발현이 감소한 것으로 나타났다. 또 무거운 무게로 운동했을 시 더 많이 감소하는 것으로 나타났지만, 나이가 증가하면 Myostatin의 발현도 같이 증가하는 것으로 나타났다.

               추가적으로 크레아틴(creatine), 동물성 단백질 섭취, 비타민 D 등도 Myostatin을 억제하는 데 미약하게 도움이 된다고 한다.
 

        1.5 관련 질병
               Muscle hypertrophy (MSLHP): 근육의 크기와 강도가 증가하는 특징을 가진다. 증상을 겪는 개개인은 특출난 힘을 갖는다. 사람에게서 아직까지 보고된 부작용 사례는 없다. (∵ 사례 자체가 적어서)

2. About Myostatin gene

        2.1 GDF-8 (Growth/differentiation factor 8)
                Myostatin 생성 유전자. Brain, cerebellum, Skeletal muscle에서 많이 발현되고, Extracellular matrix (ECM)에 존재한다.

        2.2 Gene location (Human)

                Chromosome: Chr.2 // Band: 2q32.2

                start location: 190,055,700 bp  // end location: 190,062,729 bp

        2.3 Sequence Origin (Homo sapiens Myostatin (MSTN), mRNA; ref.3)

                Total base pair: 1128 bp

                atgcaaaaac tgcaactctg tgtttatatt tacctgttta tgctgattgt tgctggtcca gtggatctaa atgagaacag tgagcaaaaa gaaaatgtgg aaaaagaggg gctgtgtaat gcatgtactt ggagacaaaa cactaaatct tcaagaatag aagccattaa gatacaaatc ctcagtaaac ttcgtctgga aacagctcct aacatcagca aagatgttat aagacaactt ttacccaaag ctcctccact ccgggaactg attgatcagt atgatgtcca gagggatgac agcagcgatg gctctttgga agatgacgat tatcacgcta caacggaaac aatcattacc atgcctacag agtctgattt tctaatgcaa gtggatggaa aacccaaatg ttgcttcttt aaatttagct ctaaaataca atacaataaa gtagtaaagg cccaactatg gatatatttg agacccgtcg agactcctac aacagtgttt gtgcaaatcc tgagactcat caaacctatg aaagacggta caaggtatac tggaatccga tctctgaaac ttgacatgaa cccaggcact ggtatttggc agagcattga tgtgaagaca gtgttgcaaa attggctcaa acaacctgaa tccaacttag gcattgaaat aaaagcttta gatgagaatg gtcatgatct tgctgtaacc ttcccaggac caggagaaga tgggctgaat ccgtttttag aggtcaaggt aacagacaca ccaaaaagat ccagaaggga ttttggtctt gactgtgatg agcactcaac agaatcacga tgctgtcgtt accctctaac tgtggatttt gaagcttttg gatgggattg gattatcgct cctaaaagat ataaggccaa ttactgctct ggagagtgtg aatttgtatt tttacaaaaa tatcctcata ctcatctggt acaccaagca aaccccagag gttcagcagg cccttgctgt actcccacaa agatgtctcc aattaatatg ctatatttta atggcaaaga acaaataata tatgggaaaa ttccagcgat ggtagtagac cgctgtgggt gctcatga
 

3. About Myostatin protein (homo-dimer로 작용)
 

        3.1 Classification

               Signaling Protein

        3.2 Sequence

                      10         20         30         40         50

              MQKLQLCVYI YLFMLIVAGP VDLNENSEQK ENVEKEGLCN ACTWRQNTKS
                      60         70         80         90        100
              SRIEAIKIQI LSKLRLETAP NISKDVIRQL LPKAPPLREL IDQYDVQRDD 
                     110        120        130        140        150
              SSDGSLEDDD YHATTETIIT MPTESDFLMQ VDGKPKCCFF KFSSKIQYNK 
                     160        170        180        190        200
              VVKAQLWIYL RPVETPTTVF VQILRLIKPM KDGTRYTGIR SLKLDMNPGT 
                     210        220        230        240        250
              GIWQSIDVKT VLQNWLKQPE SNLGIEIKAL DENGHDLAVT FPGPGEDGLN 
                     260        270        280        290        300
              PFLEVKVTDT PKRSRRDFGL DCDEHSTESR CCRYPLTVDF EAFGWDWIIA 
                     310        320        330        340        350
              PKRYKANYCS GECEFVFLQK YPHTHLVHQA NPRGSAGPCC TPTKMSPINM 
                     360        370 
              LYFNGKEQII YGKIPAMVVD RCGCS
 

        3.3 Molecular weight

                15 kDa (by Agricultural Science. ref.2)
                or
                25.0 kDa (by Wikipedia. ref.4)
                or
                38.5 kDa (by Protein Data Bank in Europe. ref5)

4. References

• ref.1 Haidet, Amanda M., et al. "Long-term enhancement of skeletal muscle mass and strength by single gene administration of myostatin inhibitors." Proceedings of the National Academy of Sciences 105.11 (2008): 4318-4322.
• ref.2 Yu, Seong-Lan, et al. "SNP and Expression Analyses of Myostatin Gene in korean Cattle (Hanwoo)." Korean Journal of Agricultural Science 31.2 (2004): 97-104.
• ref.3 KEGG – MSTN, GDF8. url: https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?hsa:2660
• ref.4 Wikipedia – Myostatin. url: https://en.wikipedia.org/wiki/Myostatin 
• ref.5 EMBL-EBI – Protein Data Bank in Europe. url: https://www.ebi.ac.uk/pdbe/entry/pdb/5nxs